Le CNIO (centre national espagnol de recherche sur le cancer), le CRG (Centre de Régulation Génomique à Barcelone), et Cellectis SA, Société d'ingénierie rationnelle du génome, annoncent aujourd'hui la publication d'un nouvel article scientifique dans la revue "Nature".
"Dans certaines maladies monogéniques il est possible d'extraire les cellules contenant l'ADN endommagé, de les réparer dans un milieu de culture et de les réimplanter chez le patient grâce à la technique actuelle des cellules souches". C'est ainsi que, Guillermo Montoya, Chef du Groupe de Cristallographie Macromoléculaire du CNIO, décrit l'utilité du bistouri moléculaire, qui a fait l'objet d'une publication dans le dernier numéro du magazine Nature. Il précise : "Schématiquement, il s'agirait d'emmener les cellules endommagées dans un atelier de réparation, couper la séquence d'ADN là où il faut, enlever le segment endommagé, l'échanger pour un autre normal, puis réintroduire la cellule dans l'organisme, cette fois-ci sans le défaut qui est à l'origine de la maladie. Ce qu'ont réussi les équipes de Cellectis et du Groupe de Cristallographie Macromoléculaire, en étroite collaboration avec le Groupe de Résonance Magnétique Nucléaire, l'Unité des Systèmes Biologiques du Centre de Régulation Génomique (CRG, Barcelone), c'est de dessiner l'outil approprié pour accomplir cette tâche avec la plus grande spécificité : des ciseaux moléculaires autrement connues sous le nom de méganucléases".
Frédéric Pâques, Directeur Scientifique de Cellectis, déclare : "Cette publication dans la revue Nature illustre la reconnaissance croissante de la technologie de Cellectis par la communauté scientifique. Il montre également la qualité de notre politique de collaboration avec des institutions de recherche de renommée mondiale à travers l'Europe et les États-Unis".
Cet article intitulé "Molecular basis of xeroderma pigmentosum group C DNA recognition by engineered meganucleases" décrit deux méganucléases à façon et des résultats allant de la structure tridimensionnelle des protéines à l'induction d'événements de recombinaison ciblés in vivo. C'est la première fois qu'un tel niveau de caractérisation est atteint pour une méganucléase à spécificité modifiée, et cette étude offre une nouvelle vision des règles qui régissent les interactions entre des protéines telles que les méganucléases et l'ADN. À ce titre, elle représente une étape importante vers le design rationnel de nouvelles protéines.
Les résultats incluent la caractérisation structurale des méganucléases liés à leur cible et la détermination de leur activité et de leur spécificité dans des cellules vivantes. Les données structurales ont aussi été analysés in silico pour comprendre les aspects énergétiques liés aux changements dans les interactions protéines / ADN. Cette étude est le résultat d'une étroite collaboration entre trois équipes ayant différents domaines d'expertise : les deux méganucléases ont été conçues à Cellectis (Romainville, France) ; les études au niveau biochimique et structural ont été réalisées dans les laboratoires des professeurs Guillermo Montoya et Francisco Blanco, au CNIO (Madrid, Espagne) ; les analyses computationnelles ont été effectuées dans le laboratoire du professeur Luis Serrano au CRG (Barcelone, Espagne) ; finalement, la caractérisation in vivo a été réalisée conjointement par Cellectis et le CNIO.
"Notre travail montre qu'il est possible de fabriquer de véritables ciseaux moléculaires à partir de méganucléases naturelles. Ce travail établi une preuve de concept avec de nombreuses applications potentielles pour le ciblage génique. L'utilisation de structures tridimensionnelles avec une résolution de l'ordre de l'atome, combinée à des validations en culture cellulaire, est une bonne approche pour comprendre les mécanismes sous-jacents de la spécificité de ces enzymes. Nous sommes très heureux de ces résultats et nous espérons que cette technologie ouvrira la voie à de nombreuses applications dans le traitement des maladies génétiques", commente le Professeur Guillermo Montoya.
Les résultats décrits dans l'article montrent que les méganucléases, dont les interactions avec l'ADN sont très complexes, peuvent être modifiées pour reconnaître de nouvelles cibles ADN, sans que leurs propriétés essentielles soient altérées, en termes d'activité et de spécificité. "Cette notion est largement illustrée par la génération, par la plateforme de Cellectis, de toute une série d'autres méganucléases ciblant des séquences très diverses", conclut le Groupe.
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